ភាពមិនប្រក្រតីនៃការចម្លងសញ្ញាក្នុងកោសិកា

ជាផ្លូវការ,អ័រម៉ូនមិនមានឥទ្ធិពលផ្ទាល់លើមុខងារកោសិកានោះទេ តែគឺតាមរយៈសញ្ញាបន្ទាប់បន្សំក្នុងកោសិកា(secondary​intracellular​​​ signals)។​ការចម្លងសញ្ញាទាំងនេះត្រូវបានរំខានដោយ​ជំងឺមួយចំនួនហើយក៏អាចរងផលប៉ះពាល់ពីថ្នាំនិង​ជាតិពុលខ្លះផងដែរ។

អ័រម៉ូនខ្លះភ្ជាប់ខ្លួនទៅនឹង កន្លែងទទួលនៃភ្នាសកោសិកា។​ តាមរយៈ guanine nucleotide-binding protein( G proteins)​,​អន្តរកម្មរវាង hormone-receptorធ្វើឲ្យមានការបញ្ចេញអ្នកនាំសារទី២ (second messenger) ដែលមកចម្លងសញ្ញា​របស់​អ័រម៉ូនក្នុងកោសិកា។អ័រម៉ូន១អាចនាំឲ្យកើត​ឡើងនូវអ្នកនាំសារទី២ផ្សេងៗគ្នា អាស្រ័យកោសិកាគោលដៅ និង កន្លែងទទួលរបស់វា។​ ភាពមិនប្រក្រតីនានាអាចកើតឡើងបើសិនជា​៖   ចំនួនកន្លែងទទួលថយចុះ ,​ ចំណងរបស់កន្លែងទទួលជាមួយអ័រម៉ូនខ្សោយ​ ឬការភ្ជាប់ទៅនឹងបណ្តាក់សញ្ញា (Signaling cascade) មិនត្រឹមត្រូវ។

G protein ជាម៉ូលេគុលធំ មានឯកតារង៣ (subunit)គឺ  α ,β និង ​ γ ។ នៅពេលអ័រម៉ូនភ្ជាប់ជាមួយកន្លែងទទួល,​ Guanosine 5’-triphosphate(GTP) បានភ្ជាប់នឹងឯកតារង α ដោយប្តូរបាន GDP បន្ទាប់មក ឯកតារង α​ ក៏ផ្តាច់ចេញពី ឯកតារង β ។​ ឯកតារង α ដែលបានដាស់ឲ្យសកម្មតាមវិធីនេះនឹងត្រូវសំរាកវិញ (Inactivate)ដោយការដកផូស្វ័រ(Dephosphorylation) ពី GTPឲ្យទៅជា​GDP(ព្រោះGTPase)​ដូច្នេះវាអាចទៅភ្ជាប់នឹងឯកតារងទាំង២វិញបាន។

អ័រម៉ូនប៉ិបទីត(peptide hormone)យ៉ាងច្រើនប្រើប្រាស់cyclic adenosine monophosphate(cAMP)ជាអ្នកនាំសារទី២។ ដោយមានការជ្រោមជ្រែងពី Stimulating G protein (Gs)​ ធ្វើឲ្យ adenylyl cyclase(AC)សកម្ម ដូចនេះ cAMP​កើតឡើង​កាន់តែច្រើន។​ cAMPទៅដាស់ប្រូតេអ៊ីនគីណាសអា(protein kinase A) ដែលអាច​ភ្ជាប់ផូស្វ័រ(phosphorylate)របស់អង់ស៊ីម និងម៉ូលេគុលដំណឹកនាំ(transport molecule)។​cAMPក៏ពាក់ព័ន្ធនិងការសម្តែងសែន^១(gene expression)ផងដែរ​តាមរយៈ​ប្រូតេអ៊ីនគីណាសអា(PKA)និងផូស្វរីលកម្ម(phosphorylation)នៃcAMP-responsive element-binding protein(CREB)។cAMPត្រូវបម្លែងទៅជាnoncylclic AMPដោយផូស្វូឌីអេស្ទែរ៉ាសក្នុងកោសិកានាំឲ្យបាត់សញ្ញា។​អ័រម៉ូនខាងក្រោមនេះធ្វើសកម្មភាពតាមរយៈកំណើនកំហាប់cAMPក្នុងកោសិកា៖គ័រទីកូត្រូពីន(ACTH) លុយតូត្រូពីន(LH) ទីរ៉ូត្រូពីន(TSH) ប្រូឡាក់ទីន,សូម៉ាតូត្រូពីន,លីបេរីន(releasing hormones) និងស្តាទីន(release-inhibitinghormone)​មួយចំនួន,គ្លុយកាកុង,ប៉ារ៉ាទីរ៉ូអ៊ីត(PTH),កាល់ស៊ីតូនីន,អាឌីអ៊ុយរេទីន([ADH] V₂ receptors)ហ្កាស្ត្រ៊ីន,សេក្រេទីន,​ប៉ិបទីតអាំងតេស្ទីណាល់វ៉ាសូអាក់ទីវ(VIP),អុកស៊ីតូស៊ីន,អាដេណូស៊ីន(A₂ receptor),សេរ៉ូតូនីន(S₂ receptor)​,​​​                      ដូប៉ាមីន(D_{1 ​}receptor),អ៊ីស្តាមីន(H₂)​ និងប្រូស្តាក្លង់ឌីនដ៏មានឥទ្ធិពលមួយចំនួន។

អ័រម៉ូនប៉ិបទីត និងអ្នកនាំសញ្ញាប្រសាទ(neurotransmitters)មួយចំនួនដូច​ជាសូម៉ាទីន,អាដេណូស៊ីន(A₁ receptor)ដូប៉ាមីន(D₂ receptor)សេរ៉ូតូនីន(S_1α receptor),អង់ស្យូតង់ស៊ីន២,និង​ អាសេទីលកូលីន(M₂ receptor)ធ្វើសកម្មភាពរារាំង អាដេនីលីលស៊ីក្លាស​ដែលនាំឲ្យថយចុះកំហាប់ cAMP ក្នុងកោសិកាតាមរយៈប្រូតេអ៊ីន inhibiting G protein(G_i)។ តាមរយៈការភ្ជាប់ទៅនឹងកន្លែងទទួលផ្សេងគ្នា,អ័រម៉ូនខ្លះអាចបង្កើនកំហាប់cAMP(អេពីនេព្រីនៈβ-receptor, ដូប៉ាមីនៈD₁ receptor) ឬ​បន្ថយវិញ(អេពីនេព្រីនៈ₂ receptor, ដូប៉ាមីនៈD₂ receptor)។

បណ្តាក់សញ្ញាcAMPអាចរងឥទ្ធិពលពី ថ្នាំនិងជាតិពុលដូចជា៖ ជាតិពុល (cholera toxin)របស់មេរោគរាគរូសVibrio choleraeនិង​ជាតិពុលផ្សេងទៀតទៅរារាំងមិនឲ្យឯកតារង α_s សំរាក(deactivate)។ ជាលិទ្ធផលគឺការដាស់សកម្មភាព ACនិង             cAMP-dependent Cl^-channels​ គ្មានសណ្តាប់ធ្នាប់ធ្វើឲ្យ សូដ្យូមក្លរួបញ្ចេញទៅក្នុងផ្លូវអាហារមិនអាចគ្រប់គ្រងបានដែល​ជាហេតុនាំដល់ការរាគខ្លាំងក្លា។ ជាតិពុលរបស់មេរោគក្អកមាន់(Hemophilus pertussis)ទៅរាំងខ្ទប់(block)ប្រូតេអ៊ីន G_i​ធ្វើឲ្យកើនកំហាប់cAMPតាមរយៈមិនអាចឃាត់ឃាំងACបាន(disinhibition of AC)។​ហ្វ័រស្កូលីន(Forskolin)ភ្ញោចផ្ទាល់លើAC​,​ ខណៈស្រឡាយហ្សង់ទីន(Xanthine derivatives)​មាន​តេអូហ្វ៊ីលីន(theophylline)​ជាដើម,រារាំង​ហ្វូស្វូឌីអេស្ទែរ៉ាស(phoshodiesterase)ដែលជាអ្នកបំបែកcAMP,ធ្វើឲ្យ កំហាប់cAMPកើនឡើង។ ស្រឡាយហ្សង់ទីនត្រូបានគេប្រើជាថ្នាំពង្រីកទងសួតក្នុងជំងឺហឺតផងដែរដោយសារវាបង្កើន​កំហាប់cAMP។

ក្រៅពីcAMP កាណូស៊ីនម៉ូណូផូស្វាតស៊ីគ្លិក(cGMP)ដើរតួជាអ្នកនាំសារក្នុងកោសិកា។វាកើតឡើងដោយ កានីលីលស៊ីក្លាស។ក្នុងចំណោមសារធាតុផ្សេងទៀត,Atrial natriuretic factor(ANF)និងអាសូតម៉ូណូអុកស៊ីត(NO)​ក៏មានសកម្មភាពតាមរយៈcGMPនេះដែរ។

អ្នកនាំសញ្ញាក្នុងកោសិកាផ្សេងទៀតរួមមាន៖ 1,4,5-inositol triphosphate(IP₃), 1,3,4,5-inositol tetrakisphosphate​(IP₄)​និងdiacylglycerol(DAG)។ផូស្វូលីប៉ាសសេ ដែលជាប់លើភ្នាសកោសិកា(PLC)​កាត់ផូស្វាទីឌីលីណូស៊ីតុល(IP₂)ទៅជា IP₃និងDAG ក្រោយពីវាត្រូវបានដាស់សកម្មភាពដោយប្រូតេអ៊ីន G₀។​ប្រតិកម្មនេះបង្ករដោយ៖ អេពីនេព្រីន(α₁), អាសេទីលកូលីន(M₂ receptor), អ៊ីស្តាមីន(H₁ receptor), អង់ទីឌីអ៊ុយរេទិក     (V₁ receptor), ប៉ង់ក្រេអូស៊ីមីន(CCK), អង់ស្យូតង់ស៊ីន២, thyrotropin-releasing hormone(TRH), substance P, និង​សេរ៉ូតូនីន(S₁ receptor)។ IP₃រំដោះCa²⁺​ពី​ឃ្លាំងក្នុងកោសិកា។ការបញ្ចេញរបស់ឃ្លាំងនេះធ្វើឲ្យច្រកទ្វារកាល់ស្យូម(Ca²⁺​ channels)នៃភ្នាសចំហរ។ Ca²⁺​ក៏អាចចូល​ក្នុង​កោសិកាតាមរយៈច្រកទ្វារligand-gated Ca²⁺​ផងដែរ។ Ca²⁺​មួយផ្នែកភ្ជាប់នឹងកាល់ម៉ូឌុយលីន ហើយការ​ដាស់​សកម្មភាព​calmodulin-dependent kinase(CaM kinase)មានឥទ្ធិពលលើមុខងារកោសិកាជាច្រើនដូចជា៖​ដំណឹកនាំ​របស់អេពីតេល្យូម,ការបញ្ចេញអ័រម៉ូន,និងការសាយកូន(proliferation)របស់កោសិកា។ DAGទៅជួយជំរុញ(stimulate)​ប្រូតេអ៊ីន​គីណាសសេ(PKC)ដែលត្រូវបានដាស់សកម្មភាពដោយ Ca²⁺នោះ​។ PKC បន្ទាប់មកតម្រឹមតម្រូវ(regulate)​គីណាសផ្សេងទៀត,ភ្នាក់ងារកត់ចម្លង(transcription factors), និងឆ្អឹងកោសិកា(cytoskeleton)។PKCក៏ដាស់សកម្មភាព​បណ្តូរNa⁺/H⁺ដែលនាំឲ្យកើតមជ្ឈដ្ឋានបាស(alkalization)ក្នុងកោសិកានិងកើនចំណុះកោសិកា។មុខងារកោសិកាជាច្រើន​ដែលប៉ះពាល់តាមរបៀបនេះរួមមាន៖ មេតាបូលីស,សកម្មភាពច្រកទ្វារប៉ូតាស្យូម(K⁺ channel),និងចំណែកកោសិកា...។

ការបង្កើតអ៊ីណូស៊ីតុលចេញពីអ៊ីណូស៊ីតុលម៉ូណូផូស្វាតត្រូវរារាំងដោយអង់ទីដេប្រេះសង់លីចូម(antidepressant​​ Li )។ PKCត្រូការការដាស់សកម្មភាពដោយផ័របុលអេស្ទែរ(phorbol ester)។​​ អាស៊ីតអារ៉ាស៊ីដូនិកដែលជាអាស៊ីតខ្លាញ់មិនឆ្អែតច្រើនផ្នែក(polyunsaturated)អាចត្រូវកាត់ចេញពីលីពីតភ្នាសកោសិកា (membrane lipids)រួមទាំង DAGដោយ ផូស្វូលីប៉ាស អា។ អាស៊ីតអារ៉ាស៊ីដូនិកខ្លួនឯងក៏មានឥទ្ធិពលលើកោសិកាខ្លះៗ​ដូចជាទៅលើច្រកទ្វារអ៊ីយ៉ុង( ion channels)ប៉ុន្តែតាមរយៈសកម្មភាពរបស់ ស៊ីក្លូអុកស៊ីសែណាស​ វាអាចត្រូវបម្លែងជា​ប្រូស្តាក្លង់ឌីន និងត្រុំបុកសាន(thromboxane)ដែលសកម្មភាពរបស់ពួកវាមួយផ្នែកទៅដាស់សកម្មភាព អាដេនីលស៊ីក្លាស និងកានីលីលស៊ីក្លាស(guanylyl cylase)។អាស៊ីតអារ៉ាស៊ីដូនិកក៏អាចបម្លែងទៅជា ឡឺកូទ្រីន (leukotrienes)ផងដែរដោយសារ លីប៉ូកស៊ីសែណាស(lipoxygenase)។ ប្រូស្តាក្លង់ឌីន និងឡឺកូទ្រីនមិនត្រឹមតែសំខាន់​ក្នុង​ពេលមានរលាកនិងជាអ្នកនាំសារក្នុងកោសិកាប៉ុណ្ណោះទេតែក៏ជាអ្នកសម្របសម្រួល(mediator)ក្រៅកោសិកាផងដែរ។​lipoxygenase inhibitors និងcycloxygenase-inhibitorsត្រូវបានគេប្រើញឹកញាប់សំរ៉ាប់ព្យាបាលដូចជា ប្រឆាំងរលាក (inhibitor of inflammation),​ និងកំណកផ្តុំផ្លាកែតជាដើមព្រោះវារារាំងកាកកើតឡឺកូទ្រីននិងប្រូស្តាក្លង់ឌីន។

អាំងស៊ុយលីននិងភ្នាក់ងារពន្លូតលាស់ជាច្រើនទៅដាស់សកម្មភាព ទីរ៉ូស៊ីនគីណាស ដែលបញ្ជូនឥទ្ធិពលកោសិកា​​(cellular effects)​​តាមរយៈ គីណាសផ្សេងៗ,អង់ស៊ីម,និងប្រូតេអ៊ីនដំណឹកនាំនាៗ។ទីរ៉ូស៊ីនអាចជាផ្នែកមួយនៃ​​កន្លែងទទួល​​ឬអាចភ្ជាប់ខ្លួនទៅនឹងកន្លែងទទួលពេលវាធ្វើការដាស់សកម្មភាព។គីណាសច្រើនតែធ្វើសកម្មភាពដោយ​ភ្ជាប់ផូស្វ័រទៅនឹងគីណាស​ផ្សេងទៀតដែលនាំឲ្យមានបណ្តាក់គីណាស(kinase cascade)។ដូចនេះMitogen-activated protein kinase(​​MAP kinase)​ត្រូវដាស់ដោយគីណាសផ្សេងមួយទៀត(MAP kinase kinase)៕សកម្មភាពដ៏រហ័ស​បែបនេះ​ធ្វើឲ្យកើនឡើង​សញ្ញាកោសិកាដូចបាក់ភ្នំទឹកកក។ p-38 kinase និងJun kinaseដែលតម្រឹមតម្រូវ​ការសម្តែង​នៃសែនតាមរយៈភ្នាក់ងារ​កត់ចម្លងត្រូវបានដាស់សកម្មភាពតាមបណ្តាក់សកម្មភាពបែបនេះដែរ។​ម៉ូលេគុលផ្តល់សញ្ញាដ៏ទៃទៀតដូចជា ប្រូតេអ៊ីនGតូចៗ(p₂₁ Ras)ឬភ្នាក់ងារដំណឹកនាំ(e.g. c-Jun, c-Fos, c-Myc, NF_kB, AP-1)មានសារៈសំខាន់ណាស់ សម្រាប់ការផ្ទេរសញ្ញានៃភ្នាក់ងារពន្លូតលាស់និងការកំណត់អាយុស្លាប់របស់កោសិកា។     មុយតាស្យុង​ នៃសែនសម្រាប់​ភ្នាក់ងារពន្លូតលាស់,ទីរ៉ូស៊ីនគីណាស, Jun, Ras ឬ Mycទៅជាសែនមហារីក​(oncogenes)​អាចធ្វើឲ្យមានការសាយកូន​ដោយស្វ័យ័តមានន័យថាជាការលូតលាស់កោសិកាមហារីក។​ អ្នកសម្របសម្រួល(e.g. tumor​ necrosis factor[TNF]និង​CD95[Fas/Apo1] ligand)ទៅដាស់សកម្មភាពacid sphingomyelinase​ដែលបង្កើត​សេរ៉ាមីតចេញពីsphingomyelin។​សេរ៉ាមីតបង្កជាស៊េរី នៃឥទ្ធិពលកោសិកា(ការដាស់small G protein),នៃគីណាស,​នៃផូស្វាតាស,កាស្ប៉ាស(caspase),មានន័យថាគឺប្រូតេអាសដែលកាត់ប្រូតេអ៊ីនត្រង់ចំណុចcystein-aspartate។​ឥទ្ធិពលសេរ៉ាមីតសំខាន់ក្នុងបន្ទេរសញ្ញានៃកោសិកាដែលស្លាប់តាមកំណត់។               ​    អ័រម៉ូនស្តរ៉ូអ៊ីត(អាល់ដូស្តេរ៉ូន)ជាធម្មតា​មិនមានសកម្មភាពតាមរយៈកន្លែងទទួលនៅលើភ្នាសកោសិកាទេតែឆ្លងកាត់ភ្នាសដោយងាយព្រោះវារលាយក្នុងលីពីត,​ហើយបន្ទាប់មកភ្ជាប់ទៅប្រូតេអ៊ីនអ្នកទទួលក្នុងកោសិកា(ក្នុងស៊ីតូប្លាសឬណ្វៃយ៉ូ)។​ hormone-receptor complexភ្ជាប់ខ្លួន​ទៅDNAរបស់ណ្វៃយ៉ូកោសិកាហើយតម្រឹមតម្រូវការសំយោគប្រូតេអ៊ីន។​